Od czasów rzymskich przez przełęcze karpackie z północy na południe Europy wiodły uczęszczane trakty handlowe, choć teren Beskidu Niskiego długo był niezamieszkały. W okresie wczesnego średniowiecza tereny te były okresowo zasiedlone przez Chorwatów, a w IX wieku Beskid Niski stał się peryferyjną dzielnicą ponadplemiennego państwa Wiślan. Słabo zaludniony, stanowił naturalną granicę miedzy państwem polskim a Węgrami. Od 1031 do 1340 roku linia górnego Wisłoka była granicą między Polską a Rusią Kijowską. Z terenów nadwiślańskich - z doliny Dunajca, Białej, Wisłoki zaczęli przybywać pierwsi osadnicy. W r. 1387 r. królowa Jadwiga przyłączyła Ruś Czerwoną do Polski. Początkowo ziemie Beskidu Niskiego, porośnięte dziewiczymi lasami, były w całości własnością króla, a od XI wieku zaczęły się nadania na rzecz klasztorów, biskupstw i świeckich feudałów. Za panowania Kazimierza Wielkiego na prawie niemieckim były lokowane pierwsze wsie, a ludność która je zasiedlała była przeważnie polska. Od XIII wieku teren Beskidu Niskiego zaczęli zasiedlać Wołosi - pasterskie ludy bałkańskie, zakładając wsie na prawie wołoskim, dostosowanym do pasterskiego trybu życia. Znaczne nasilenie osadnictwa Wołochów na nastąpiło w XVI w co spowodowało ponowne lokacje na prawie wołoskim wsi wcześniej lokowanych na prawie niemieckim. Wzajemne przenikanie różnych narodowości, kultur, religii i gospodarki przyczyniło się do powstania odrębnej grupy etnicznej Łemków wyznania greckokatolickiego. W późniejszym okresie część Łemków przeszła na prawosławie, stąd widoczne w krajobrazie beskidzkim cerkwie grekokatolickie i prawosławne.
XVI-XVII w. był okresem rozkwitu gospodarczego regionu. Biecz i Krosno należały do najbogatszych miast w Rzeczypospolitej. Spowodowało to, że tereny Beskidu Niskiego zaczęły nękać bandy węgierskich rabusiów zwanych tołhajami. Napadali oni na kupców przemierzających słynny trakt winny z Węgier do Polski. Potop Szwedzki (1655-1660 r.) zakończył okres dobrobytu. Wiele zniszczeń przyniósł też najazd księcia Siedmiogrodu Jerzego II Rakoczego w 1657 roku.
W styczniu 1770 r. najwyższa władza konfederacji barskiej (1768-72 r.) - Generalność ulokowała się w Preszowie i wtedy graniczny pas Beskidu Niskiego stał się dogodnym terenem dla działań partyzanckich konfederatów. Powstały tu liczne obozy warowne w okolicach Radoszyc, Barwinka, Muszynki, Izb (siedziba Kazimierza Pułaskiego), Blechnarki, Koniecznej, Czeremchy i największy w Grabiu. Zakończenie działalności partyzantów w tym rejonie nastąpiło w lipcu 1770 roku, kiedy to Rosjanie rozbili obóz konfederatów pod dowództwem Pułaskiego, broniący się nad Blechnarką.
Po pierwszym rozbiorze Polski w 1772 r. tereny Beskidu Niskiego po obu stronach Karpat weszły w skład prowincji Galicja należącej do monarchii Habsburgów. W 1846 r. władze austriackie sprowokowały wystąpienia chłopskie przeciw szlachcie i tym samym wykorzystując chłopów stłumiły przygotowywane szlacheckie powstanie narodowe. W roku 1867 Galicja uzyskała autonomię, co zaowocowało gwałtownym rozwojem gospodarczym. W Bóbrce koło Krosna w 1854 r. Ignacy Łukasiewicz uruchomił pierwszą na świecie kopalnię ropy naftowej, a w Ulaszowicach pod Jasłem pionierską destylarnię naftową, rozpoczynając wielki boom naftowy - "Polski Teksas". W tym czasie rozbudowano także koleje żelazne, tworząc m.in. linię Stróże - Zagórz, Zagórz - Łupków - Medzilaborce (1872). Modne stają się uzdrowiska w Iwoniczu i Rymanowie. Jednak z uwagi na ogólnie panującą, zwłaszcza na wsi, przysłowiową „nędzę galicyjską” na przełomie XIX i XX wieku rozpoczęła się masowa emigracja miejscowej ludności do Europy Zachodniej i obu Ameryk.
Po wybuchu I wojny światowej pierwsze walki w Beskidzie Niskim rozpoczęły się we wrześniu 1914 r. W wyniku działań wojennych, podczas których zniszczeniu uległo wiele wsi, front ustalił się na linii Ciężkowice - Gorlice - Konieczna - Bardejov. 2 maja 1915 roku armia austro-węgierska rozpoczęła ofensywę na pozycje wojsk carskich, która zakończyła się całkowitą klęską wojsk rosyjskich. Bitwa ta przeszła do historii jako "bitwa gorlicka" i była największą na froncie wschodnim I wojny światowej. W jej wyniku zginęło około 20 tys. żołnierzy, a 75 tys. zostało rannych. Ślady tych walk odnaleźć można w pieczołowicie restaurowanych cmentarzach, na których spoczywają żołnierze różnych narodowości.
Uzyskanie przez Polską niepodległości spowodowało podzielenie Łemków granicą karpacką. W okresie międzywojennym na terenie wschodnim Beskidu Niskiego działać zaczęły ukraińskie partie i organizacje narodowościowe. Przeprowadzono nieudane próby utworzenia łemkowskiego państwa w r. 1918 proklamowano tzw. republikę Komaniecko-Wisłocką.
We wrześniu 1939 roku terenu Beskidu Niskiego broniła Armia Karpaty w sile ok. 12 tys. żołnierzy. Niemcy i sprzymierzone oddziały słowackie nacierając od południa szybko wyparły oddziały polskie, 10 września zajmując Sanok. Podczas okupacji Beskid Niski należał do Generalnej Guberni, w której stosowano terror, masową eksterminację ludności żydowskiej i pacyfikacje wsi. Walczące polskie podziemie, oprócz akcji sabotażowych na liniach kolejowych, w kopalniach ropy naftowej, wykorzystywało przełęcze górskie w celu przemytu broni, pieniędzy i przeprowadzania ludzi. We wrześniu 1944 roku Armia Czerwona i Korpus Czechosłowacki rozpoczęły operację, której celem było przetarcie drogi na południe przez Przełęcz Dukielską. Hitlerowcy dostrzegając duże strategiczne znaczenie tego obszaru ściągnęli tu znaczne siły i umocnili teren tworząc tzw. "Karpatenfestung" (twierdzę karpacką). Operacja preszowsko-dukielska rozpoczęła się 8 września, a zakończyła 6 października. Kotlinę, w której rozegrała się bitwa nazwano "Doliną Śmierci". W wyniku bitwy dukielskiej wojska radzieckie straciły ok. 70 tys. ludzi, Korpus Czechosłowacki ok. 6 tys. żołnierzy (40% stanu osobowego). Hitlerowcy ponieśli straty sięgające 52 tys. zabitych i rannych. Całkowite wycofanie wojsk niemieckich z Beskidu Niskiego nastąpiło w styczniu 1945 r., w wyniku kolejnej ofensywy Armii Czerwonej. W wyniku działań wojennych zostały prawie zupełnie zniszczone Jasło, Frysztak, Nowy Żmigród i wiele wsi. Po ustąpieniu frontu na terenach Beskidu Niskiego swoją działalność nasiliła Ukraińska Powstańcza Armia (UPA), która była zbrojnym ramieniem radykalnych frakcji Organizacji Ukraińskich Nacjonalistów (OUN). Podejmowała akcje wymierzone przeciw cywilnej ludności polskiej zamieszkującej te tereny oraz prowadziła działalność dywersyjną. W latach 1945 – 47 trwały walki z wojskiem polskim, zakończone akcją "Wisła", która polegała na przymusowym przesiedlaniu zamieszkującej te tereny ludności łemkowskiej na ziemie odzyskane. Niedobitki UPA przetrwały w niedostępnych zakątkach gór do 1949 r. Po 1956 roku część rdzennej ludności łemkowskiej powróciła w Beskid Niski.
Po wojnie miała miejsce odbudowa miast i wsi po zniszczeniach wojennych. Historia PRL na tych terenach wiąże się z rozwojem przemysłu. Obecnie główny nacisk kładzie się na rozwój turystyki, która ma się stać głównym źródłem dochodów tutejszej ludności.